阿巴西普治疗抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎的临床研究进展

阿巴西普治疗抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎的临床研究进展一文创作于：2023-08-16 04:38:36，全文字数：15576。

黄 倩，李 涛，谢 艳，廖 霞，张全波，青玉凤

（川北医学院附属医院老年科1，风湿免疫科2，四川 南充 637000）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性炎症性自身免疫性疾病，通过破坏免疫耐受，引起对称型滑膜炎症，导致骨和软骨的破坏，影响关节功能，导致关节变形甚至出现残疾[1]，大大降低患者的生活质量。同时，巨大的财务支出也给患者、家属和社会带来了沉重的负担。既往RA 的治疗方法主要以传统改善病情抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，cs－DMARDs）为基础，辅以非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）等。近几年，以肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhabitors，TNFi）为代表的生物抗风湿药物（biological disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）使得RA 患者有了更多的治疗选择，并且也使得越来越多患者的临床症状得到了缓解。然而，有数据表明[2]，在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者未能达到DAS28 改善。

阿巴西普（abatacept），一种T 细胞选择性共刺激免疫调节剂，由细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）细胞外结合域融合免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，通过中断T 细胞激活的第二信号，阻止T 细胞的激活，减少下游炎症反应，进而抑制关节损伤[3]。阿巴西普在国外已有十多年的临床应用历史，且有真实的研究数据，但国内的数据很少。本文概述了阿巴西普的作用机制以及阿巴西普治疗ACPA 阳性RA 的临床疗效、安全性，旨在为临床医生对于使用阿巴西普的获益及风险提供参考。

1 阿巴西普与ACPA 阳性RA

在RA 患者的血清中，50%～80%的患者存在以类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）等为主的自身抗体[4]。这些自身抗体与RA 的发病相关，且在疾病的诊断上有着关键性的作用。研究表明相较于RF，ACPA 滴度更能可靠地分辨出更高活动度的患者[5]。有研究表明[6]，ACPA 可在发病前患者的血清中检测到，这对于诊断早期RA 有极大的意义。根据血清中ACPA 滴度可以分为血清反应阳性和血清反应阴性RA，以上两种代表不同的疾病实体，它们的发病机制可能有所不同[7]，尽管它们在临床症状、治疗方案存在重叠，但在遗传结构、细胞病理学、临床疾病表型、治疗反应以及可能的分子发病机制方面等方面存在差异[8]。研究表明，ACPA 阳性RA 患者通常比ACPA 阴性患者更易发展成具有侵袭性的疾病[9]，ACPA 阳性的RA 也有着更快的疾病进展、更高的疾病活动性、更严重的关节损伤和更差的预后[10，11]，包括较高的死亡率[12]。

RA 患者的治疗目标是通过针对性的治疗方法实现低疾病活动度状态，以防止关节损伤和畸形，并保持身体功能和生活质量。RA 的治疗包含以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来氟米特（leflunomide，LEF）为主的传统合成的csDMARDs 为基础，联合NSAIDs，必要时加用糖皮质激素。近几年，以TNFi为代表的bDMARDs 正在崛起。然而，有数据表明在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者DAS28 未能得到改善[2]，所以对于TNFi 治疗反应不足的患者，T细胞共刺激信号调节剂-阿巴西普可能是一种选择。2019 版的欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南指出，对于TNFi治疗6 个月内未达到治疗目标的RA 患者，可考虑使用包括阿巴西普在内的bDMARDs[13]。

2 阿巴西普的作用机制

阿巴西普由CTLA-4 和细胞外结合域融合的免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，与常用的针对细胞因子途径的bDMARDs 不同，它是首个靶向T 细胞的生物制剂[14]。RA 发病机制涉及T 细胞的激活，促使产生以TNFα 和白细胞介素（interleukin，IL）-1 为主的促炎细胞因子，因此抑制T 细胞活化是RA 治疗的重要靶点。在T 细胞激活的通路中，至少需要来自抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APC）的两种信号：第一个信号是T 细胞受体与APC 上主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的结合；第二个信号是由T 细胞上的共刺激受体与APC 上的配体结合，主要表现为APC表面的CD80/CD86 与T 细胞表面的CD28 结合[15]。阿巴西普的CTLA-4 对CD80/CD86 的亲和力大约是CD28 的500～2500 倍[16]，通过中断第二信号，从而阻止T 细胞的激活。Pieper J 等[17]通过比较阿巴西普作用前后T 细胞功能表示，相较于ACPA 阴性患者，阿巴西普显著降低了ACPA 阳性患者的调节T细胞，以及Th1、Th2 和Th17 细胞产生的效应细胞因子，减少了下游炎症反应及关节损伤。阿巴西普可能还通过干扰单核细胞向滑膜组织的迁移[18]、减少自身抗体分泌[19]、减少滤泡T 辅助细胞的分化[20]等多重方式影响RA 的发病机制。

3 阿巴西普与csDMARDs、bDMARDs 疗效比较

3.1 阿巴西普与csDMARD 在临床中，以MTX 为代表的csDMARDs 仍是RA 患者的主要用药，通过对csDMARD 与csDMARDs 联合bDMARDs 用药的疗效进行比较，可以为临床医师提供更多的治疗方案。日本的一项研究[21]，在使用MTX 治疗的同时，随机加用阿巴西普或安慰剂，在第16 周、52 周后，阿巴西普组的DAS28（CRP）缓解率均明显高于安慰剂组。Jansen DTST 等[22]的研究结果也显示，在ACPA阳性的早期RA 患者中，与单独使用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 导致ACPA 滴度降低更为明显，甚至部分患者转化为ACPA 阴性，同时这些患者的DAS28（CRP）、临床疾病活动指数、放射学指标更好地得到了缓解。以上研究均表明了与单用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 可以进一步改善ACPA 阳性RA 患者的临床症状。这对于RA 患者，特别是ACPA 阳性的RA 患者来说，可以在csDMARDs 治疗效果不显著时加用阿巴西普。并且阿巴西普的使用方法为皮下注射、每周一次，患者依从性较好，对于改善预后有很大的益处。在Alten R 等[23]的一项研究中部分患者接受阿巴西普联

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